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成果名称：“补肾益精、清利湿热”法治疗少、弱精症的机制与应用研究
申请单位：北京中医药大学
成果编号：鉴字【教SW2005】第008号
鉴定日期：2005年3月3日
学 科：中医男科学
成果简介：
项目来源
本项目是计划外自选项目。
立项背景
1.男性不育症的基础研究现状
在中国平均每10对夫妇中即有1对出现不育，其中男性因素占40％～50％，尤以少、弱精症最为多见。研究证实精子运动的能量源泉是三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸腺苷酶，它们在生能反应和各种运动之间建立了联系。而腺苷酸环化酶及cAMP依赖性蛋白激酶对精子运动也起重要作用。cAMP能通过激活cAMP蛋白激酶和增强呼吸功能，增加精子的活动力，cAMP可使精子微管滑动增加，精子运动速度提高。有人认为中药黄芪对人精子运动的促进作用很可能是通过抑制磷酸二酯酶的活性而发挥的。中药刺五加由于能提高大鼠腺苷酸含量，改善心肌能量代谢。因此，刺五加对人精子运动的促进作用可能是通过增强精子代谢的途径和清除氧自由基来实现的。研究表明弱精子症及少精子症的精子ATP含量显著低于正常生育男性精子的ATP含量。Hong CY等发现黄芪提取物在体外具有能提高精子活力的作用。Jeng H 等发现用液相色谱法分离出的山茱萸的四种提取物中， C4作为山茱萸的活性成分可增加人类精子的活力。Chen JC等在研究人参皂苷对弱精症患者精子活力的影响中发现，人参皂苷Rc能明显提高精子活力，而人参皂苷Rb2却没有这种表现。
2.中医药治疗男性不育的现状
现代药理学研究发现中药可改变精子蛋白质分子结构，促进病理性精子的膜结构改变使其达到精子成熟状态，提高精子酶LDHX活性，促进DNA合成，改善精子能量代谢，抑制微生物感染，降低活性氧和过氧化脂质水平。补肾益精仍是临床的主要治法。有报道中药治疗后妊娠率在13.30％～34.15％，但采用多中心、随机、对照的研究很少，且未见对中药的生殖毒性和子代安全性随访的研究。
自1992年以来，尽管以卵泡浆内单精子注射（ICSl）为代表的辅助生殖技术(ART)已作为治疗男性不育的重要方法。但人们发现ICSI可能会将某些遗传缺陷传递给下一代，从而导致不育人群增加。在中国，由于社会、经济等原因，中药仍然是治疗男性不育的主要手段之一。因此，深入探究生殖方药的作用机理，科学评价中药的适应症和疗效等问题值得研究。
基本原理
1理论研究
本项目提出导致男性不育最常见的少、弱精症的病变核心为肾虚、湿热；病机为“肾虚挟湿热”，病位重点应把握“肾、肝”二脏；因而用药指导思想为“补肾益精、清利湿热”。
2基础研究
采用Wistar大鼠和恒河猴不育模型，观察研究了秉承这一诊治思想的方药“黄精赞育胶囊”(原名优生宝胶囊)的药效学、毒理学作用。结果显示该药可改善睾丸血液循环，拮抗化学毒物对生精上皮的损害，使生精细胞生长发育活跃，促进睾酮及前列腺、精囊腺体分泌。急性毒性试验显示小白鼠均健存；长期毒性试验显示Wistar大鼠各器官及化验指标均正常。生殖毒性试验显示药物对Wistar大鼠胚胎无毒性及致畸潜力。本项目证实依照原组方筛选出的优选方，能提高雷公藤多甙造模大鼠精子运动能力。
3临床研究
采用多中心、随机、对照实验观察黄精赞育胶囊的临床疗效和不良反应，黄精赞育胶囊组的妊娠率为18.9％，总显效率52.6％，治疗后精子参数较治疗前显著改善。疗效与病情、年龄、病程均具有一定的相关性。对患者无不良反应。配偶妊娠期未见异常，子代新生儿均无先天畸形，6个月内的体格及智力发育均正常。
发明、发现及创新点
1．理论研究
阐明男性不育的病机为“肾虚挟湿热”，其治法为“补肾益精，清利湿热”。
2.基础研究
采用恒河猴构建睾丸生精障碍模型，观察黄精赞育胶囊的药效作用。证实黄精赞育胶囊优选方对雷公藤多甙造模大鼠精子的作用机理在于影响精子能量发育系统。
3.临床研究
（1）采用多中心、随机、对照实验观察黄精赞育胶囊临床疗效和不良反应。
（2）观察黄精赞育胶囊治愈患者子代新生儿出生缺陷率。
（3）观察黄精赞育胶囊治愈患者子代体格和智力发育情况。
与同类研究的比较
1.理论研究的比较：
本次研究显示：病机—肾虚挟湿热；治法一补肾益精，清利湿热。
国内目前认识：病机－肾虚；治法－补肾益精为主。
2.基础研究的比较
本次研究水平：采用恒河猴睾丸生精障碍模型，进行中药的生殖毒性实验，观察子代的新生儿出生缺陷率及体格、智力发育。
国内中医研究水平：采用大鼠模型，未见进行生殖毒性实验及子代观察的报道。
3．黄精赞育胶囊与五子衍宗丸及ICSI的比较
黄精赞育胶囊：适应症：轻、中度特发性少、弱、畸形精子症，精索静脉曲张，附属性腺炎症：治疗6个月妊娠率为18.9％：未见药物不良反应，每个疗程费用约3000元。
五子衍宗丸：适应症：轻、中度特发性少、弱、畸形精子症；治疗6个月妊娠率为1.9％；未见药物不良反应；每个疗程费用约2000元。
ICSI：适应症：中、重度少、弱、畸形精子症，梗阻性无精子症，部分非梗阻性无精子症，精子功能障碍；每个周期妊娠率30％～40％：可将遗传缺陷传递给子代，使新生儿出生缺陷率增高；每个周期为2～3万元。
成果意义：
1.在理论研究方面：推动了男性不育领域的病因、病位和治法的研究，其结果得到了生殖医学及中医专家的认可。
北京大学泌尿外科研究所郭应禄院士认为：“王琦教授在祖国医药关于男科学方面的上做成绩卓著，他的理论研究深入，有力地纠正了社会上所谓的‘肾亏’，的说法，令人信服，钦佩。”(北京中医药大学中医体质学与生殖医学研究中心可行性论证会纪要，2001年7月)。
2.在基础及临床研究方面：通过构建恒河猴睾丸生精障碍模型观察中药的药效学作用，采用多中心、随机、对照实验观察临床疗效和不良反应，为男性不育的研究提供了很好的示范作用。
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